大澤鄉起義后,項梁為會稽郡守,項羽為副將,在此地召集精兵反秦。公元前208年,項梁接受范增的建議擁立楚懷王的孫子熊心為楚王,自己則號為武信君。隨后,項梁還讓張良找來過去韓國的公子韓成,立他為韓王,幫助楚軍拿下了不少城池。同年九月,項梁在東阿擊敗了章邯的軍隊,領兵西進準備在定陶繼續攻打秦軍。此時,劉邦與項羽在雍丘與秦軍交戰,大敗秦軍,并斬殺三川郡守李由。項梁知曉后,對秦軍更加輕視,相信自己一定會勝了秦軍。不料,秦二世調動大軍協助章邯在定陶攻打楚軍,結果楚軍大敗,項梁也戰死。
項梁在秦末起義戰爭中,消磨秦軍主力,頗有功勞。遺憾的是,最后因驕兵輕敵而兵敗身死。