AML與ALL的鑒別主要依賴于形態學檢查和細胞化學染色，這些方法具有成本低廉、快速簡便的優點。然而，在部分難以區分的病例中，可能需要進行更為昂貴和耗時的檢查。大約80%至90%的病例可以通過形態學檢查輕松區分，原粒細胞與原淋細胞的形態學差異明顯。盡管如此，仍有一些病例在僅依靠形態學檢查時存在識別困難甚至誤診的情況。有時，即便是經驗豐富的形態學家也可能在后續復查中發現，原本診斷為AML的病例實為ALL，反之亦然。因此，新診斷的急性白血病患者至少應進行過氧化物酶和蘇丹黑B染色的骨髓涂片檢查，這些檢查可在短短一小時內得出結果。在許多研究機構，面對難以鑒別的急性白血病病例時，通常會進行以下檢查：(1) 流式細胞術免疫分型或淋系及髓系抗原的免疫組織化學染色。(2) 末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）的檢測，這是一種核蛋白，在95%以上的ALL和15%的AML中呈陽性。(3) 細胞遺傳學檢查，因為AML和ALL各有其特定的染色體異常。(4) 免疫球蛋白及T細胞受體基因重排的檢測。細胞遺傳學和基因重排的檢測結果對于選擇合適的治療方案具有重要的指導意義。