2011年，《蜘蛛俠4》悄然籌備，FDM網站披露，大反派將是“屠殺”與“蜥蜴教授”。在《蜘蛛俠3》中，FDM網站曾率先披露毒液為大反派，消息來源為劇組工作人員。第四集的大反派早在第三集便已登場，蜘蛛俠獲得黑色戰衣后，將一小塊樣本送給物理老師科特·康納斯，科特變異成蜥蜴教授，黑色戰衣樣本進化成屠殺。在原著漫畫中，毒液在與蜘蛛俠較量時黑色戰衣被逼出體外，失去力量的毒液布洛克被關進監獄。懷有黑色戰衣的毒液潛入監獄，產下后代，粘附獄友，使其成為屠殺。屠殺力量強大，六名英雄才能將其制服，最終被送入精神病院。屠殺與毒液是名氣最高的反派，造型玩具也賣得最好。科特·康納斯是蜘蛛俠的物理教授，在《蜘蛛俠2》中短暫亮相。為恢復失去的手臂，他研究蜥蜴DNA，開發藥物卻產生強烈副作用，變異成半人半爬蟲的蜥蜴教授。憤怒的他企圖讓紐約人變成爬蟲，被蜘蛛俠阻止，從此視蜘蛛俠為死敵。情緒激動時，康納斯教授會變成半人半爬蟲形態。Tobey Maguire曾表示不會接拍第四集，因三部曲已經完整，但很快同意繼續系列。電影公司不會輕易放過票房與口碑俱佳的《蜘蛛俠》。劇本埋下伏線，主角大學教授未來將成為反派。在《蜘蛛俠2》中，他短暫亮相，第三集戲份增加，協助主角分析外太空黑漿糊。漫畫中，他研究將蜥蜴再生尾巴特性轉移至人類，成功再生右手，卻異變成蜥蜴人魔，躲入地下水道，企圖讓爬蟲稱霸。《蜘蛛俠》系列主角成長經歷豐富：第一集交代誕生與醒覺；第二集處理“私事”與“公務”間掙扎；第三集迷失在虛榮中，失去自我。第四集將如何突破？令人期待。內憂外患齊備，不愁沒有故事可說。