劉備占領了西川之后，背信棄義，導致孫權奪取了荊州。劉備在夷陵之戰中失敗，最終在白帝城托孤。諸葛亮繼承重任，開始了對魏國的征討，但收效甚微。期間，他多次試圖北伐，但均未取得重大進展。在第五十八回中，馬超為報父仇興兵，曹操割須棄袍以示英勇。第五十九回中，許褚與馬超裸衣相斗，曹操則通過書信離間韓遂。第六十回，張永年質問楊修，龐士元則提出奪取西蜀的策略。第六十一回，趙云截江奪回阿斗，孫權則以書信勸退曹操。第六十二回至第六十三回，劉備取得涪關，楊高被斬首，諸葛亮痛哭龐統，張翼德釋放嚴顏。第六十四回至第六五回，諸葛亮定計捉張任，楊阜借助兵力擊敗馬超，馬超大戰葭萌關，劉備自任益州牧。第六十六回，關云長單刀赴會，伏皇后為國捐軀。第六十七回至第六十八回，曹操平定漢中，甘寧劫魏營，左慈戲弄曹操。第六十九回至第七十回，劉備晉升為漢中王，張飛智取瓦隘口，黃忠計奪天蕩山。第七十一回至第七十二回，黃忠逸待勞于對山，趙云寡勝眾于漢水。第七十三回至第七十四回，諸葛亮智取漢中，關羽智取瓦隘口。第七十五回至第七十六回，關羽刮骨療毒，徐公明大戰沔水，關羽敗走麥城。第七十七回至第七十八回，關羽顯圣于玉泉山，曹操感神于洛陽城。第七十九回至第八十回，曹丕篡位，劉備登基。第八十一回至第八十二回，關羽遇害，劉封伏法，孫權降魏，先主征吳。第八十三回至第八十四回，關羽水淹七軍，諸葛亮巧擺八陣圖。第八十五回至第八十六回，諸葛亮安居平五路，張溫秦宓辯論，徐盛火燒曹營。第八十七回至第八十八回，丞相伐南寇，蠻王受執，陸遜火燒七百里，諸葛亮巧擺八陣圖。第八十九回至第九十回，諸葛亮四番用計，七擒孟獲。第九十一回至第九十二回，諸葛亮六破蠻兵，三擒孟獲，趙子龍力斬五將，諸葛亮智取三城。第九十三回至第九十四回，孔明破羌兵，司馬懿擒孟達。第九十五回至第九十六回，馬謖拒諫失街亭，武侯彈琴退仲達，諸葛亮揮淚斬馬謖，周魴斷發賺曹休。第九十七回至第九十八回，武侯再上表討魏，姜維詐獻書，王雙受誅，武侯取勝。第九十九回至第一百回，諸葛亮大破魏兵，司馬懿入寇西蜀，漢兵劫寨破曹真，武侯斗陣辱仲達。諸葛亮繼承重任，多次北伐，但收效有限，最終在艱難中完成了托孤的任務。