樓蘭的消失，是多種因素共同作用的結果。有說法指出，樓蘭最終隕落于戰爭，據記載，公元五世紀后，樓蘭王國開始衰弱，北方強國入侵，導致樓蘭城破，之后被遺棄。然而，也有人認為，樓蘭的滅亡在于自然環境的惡化。生態的惡化導致樓蘭地區的水源枯竭，人們不得不離開家園。樓蘭曾頒布了世界上最早的環境保護法律，彰顯了其對環境的重視，但自然環境的惡化卻讓這片土地變得不再宜居。有學者提出，樓蘭的消失與羅布泊的南北游移有關。斯文·赫定認為，羅布泊南北游移的周期是1500年左右。3000多年前，一支歐洲人種部落生活在樓蘭地區，1500多年前，樓蘭再次進入繁榮時代，這都與羅布泊游移有直接關系。這表明，自然環境的變遷對樓蘭的命運有著重大影響。樓蘭的消失也與絲綢之路北道的開辟有關。經過哈密（伊吾）、吐魯番的絲綢之路北道開通后，樓蘭沙漠道逐漸被廢棄，樓蘭也隨之失去了往日的光輝。這說明，交通路線的變遷對樓蘭的興衰有著重要影響。還有人認為，樓蘭的毀滅是由一場瘟疫引發的。這場瘟疫從外地傳入，奪去了樓蘭城內十之八九居民的生命，僥幸存活的人紛紛逃離樓蘭，遠避他鄉。這說明，疾病也是導致樓蘭消失的一個重要原因。最后，有一種說法指出，樓蘭被生物入侵打敗。一種從兩河流域傳入的螻蛄昆蟲，在樓蘭沒有天敵，生活在土中，能以樓蘭地區的白膏泥土為生，成群結隊地進入居民屋中，人們無法消滅它們，只得棄城而去。這表明，外來生物入侵也是導致樓蘭消失的因素之一。