格卡工具分區(內存卡分區工具)程勇前1 蔡廣研21 解放軍總醫院第五醫學中心國際肝病診療中心2 解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病科慢性腎臟疾病(CKD)患者(包括透析治療和腎移植患者)感染HCV將對患者肝臟、腎臟、心血管系統等造成不良影響.自2008年慢性腎臟病:改善全球預后工作組(KDIGO)發布《慢性腎臟病中丙型肝炎預防、診斷、評價和治療指南》以來,HCV感染抗病毒治療已取得了重大進展,特別是直接抗病毒治療藥物(DAA)的出現,使HCV感染的平均治愈率提高到了95%以上.同時,在干擾素時代無法進行抗病毒治療的CKD合并HCV感染患者,其丙型肝炎的治愈在DAA時代也成為可能.但基于CKD患者基礎疾病的狀態,DAA在CKD患者中的選擇也有其特殊性.因此,KDIGO將指南中CKD患者HCV感染相關內容進行了全面的更新.本文在介紹新指南內容的同時,結合我國現行的《血液凈化標準操作流程》,以及國家衛生健康委員會辦公廳最近下發的《關于印發丙型肝炎病毒(HCVRNA)檢測結果轉陰患者血液透析管理方案的通知》,解讀其中不同之處;并結合DAA在CKD患者抗病毒治療中的最新研究進展,對抗病毒藥物的選擇方案進行補充.指南證據推薦強度分為3個等級:1級(推薦)、2級(建議)或未分級,支持證據的質量示為A(高)、B(中)、C(低)或D(非常低).指南共分為5個部分:CKD患者HCV感染的檢測與評估;CKD患者HCV感染的治療;血液透析HCV傳播的預防;腎移植前后HCV感染的處理;HCV感染相關腎病的診療.一、CKD患者HCV感染的篩查評估和血液透析中心HCV傳播的預防(一)CKD患者HCV感染的檢測與評估要點由于大多數HCV 感染者無明顯癥狀,急性HCV感染的體征或癥狀很少被發現,因此高危人群中HCV感染的篩查非常必要,尤其是血液透析患者.我國《血液凈化標準操作流程》要求:開始透析不滿6個月患者,應每1~3個月檢測1次傳染病學指標,維持性透析6個月以上患者,應每6個月篩查1次.KDIGO推薦意見1.CKD患者HCV感染篩查:①建議所有CKD患者在初始評估時進行HCV感染篩查(1C);②如果抗HCV陽性,建議進行核酸檢測(NAT)HCVRNA(1A);③所有開始血液透析的患者或更換透析中心和(或)透析模式的患者,均建議進行HCV感染篩查(1A);④建議直接檢測HCVRNA或者檢測抗HCV 陽性后進一步檢測HCVRNA(1A);⑤建議開始行腹膜透析或家庭血液透析的患者,進行HCV感染篩查(2D);⑥建議所有準備腎移植患者進行HCV感染篩查(1A).2.血液透析中心患者HCV篩查隨訪:①血液透析中心患者建議每6個月檢測1次抗HCV或者HCVRNA(1B);②血液透析患者新發HCV感染時,應及時上報相關公共衛生管理部門(未分級);③有新發HCV感染的透析中心,建議對所有患者進行HCV感染篩查,并增加HCV感染檢測頻率(1A);④HCV感染治愈的血液透析患者建議每6個月檢測1次HCVRNA,以篩查有無再感染(1B);⑤開始到透析中心進行血液透析,或更換透析中心的患者建議檢測血清ALT水平(2B);⑥血液透析患者建議每月進行1次ALT水平檢測(2B).3.HCV感染合并CKD患者的肝功能評估:①HCV感染合并CKD患者建議進行肝纖維化程度的評估(1A);③建議首選無創性檢查初步評估肝纖維化程度(1B);④肝病原因不明或與生化評價和影像學評價結果不一致時,可考慮進行肝活組織檢查(以下簡稱活檢)(未分級);⑤疑似進展期肝纖維化(F3~F4)的CKD患者建議進行門靜脈高壓評估(1A).4.HCV感染患者其他檢查:①確診為HCV感染者建議評估是否存在腎臟病(1A),可采用尿液分析和腎小球濾過率估算值(eGFR)進行腎臟疾病篩查(未分級);②初始評估無腎臟疾病的患者,如果HCVRNA持續陽性,應定期重復篩查腎臟疾病(未分級);③具有HCV感染史的CKD患者,無論HCVRNA是否陽性,均應定期評估腎臟疾病進展(1A);④具有HCV感染史的CKD患者,無論HCV RNA是否為陽性,均建議行HAV、HBV感染篩查,且必要時需接種疫苗,建議進行HIV感染篩查(1A).HCV是一種血源性病原體,與HBV和HIV傳播途徑相同.雖然HAV感染在健康個體中通常預后良好,但在肝病患者(包括慢性HCV感染)中重疊感染HAV或HBV可導致發病率和病死率顯著增加.由于HAV和HBV感染可通過疫苗預防,因此,應鼓勵CKD患者接種疫苗.然而,應該注意到,晚期CKD患者疫苗接種的應答率是降低的.(二)血液透析中心HCV傳播的預防HCV通過胃腸外傳播,主要是經破損的皮膚,或經黏膜暴露于HCV陽性血液.血液透析患者HCV感染率普遍高于一般人群.據美國CDC的數據,從2008年到2015年,50%以上衛生保健相關的HCV感染疫情報告發生在血液透析中心.醫源性HCV傳播也在其他高、中、低收入國家多次發生.應當強調的是,即使沒有可見的血液,也可能存在環境表面和設備的血液污染.在報告的血液透析中心丙型肝炎暴發事件中,發現大多數存在感染控制的多重失誤,涉及諸如手衛生、手套使用、注射藥物處理和環境表面消毒等方面.嚴格遵守關鍵的感染控制措施至關重要.見表1.KDIGO推薦意見1.建議使用血液透析設備應遵守標準的感染控制流程,包括可以有效防止血液和被血液污染的液體在患者之間傳播的衛生預防措施,從而防止血源性病原體的傳播(表1)(1A).①推薦定期監查血液透析中心的感染控制流程(1C);②不建議HCV感染者使用專用透析機(1D);③不建議隔離感染HCV的血液透析患者(2C);④如果能夠遵守標準的感染控制流程(2D),HCV感染者可以復用透析器.注:這方面與我國現行的《血液凈化標準操作流程》的相關規定有所不同,我國關于血液凈化中心感染控制的管理要求:乙型和丙型肝炎患者必須分區分機進行隔離透析,感染病區的機器不能用于非感染患者的治療,并配備感染患者專門的透析操作用品車.護理人員應相對固定,照顧乙型和丙型肝炎患者的護理人員不能同時照顧非乙型和丙型肝炎患者.感染患者使用的設備和物品如病歷、血壓計、聽診器、治療車、機器等應有標識.并且,HBV、HCV、HIV感染和梅毒患者不得復用透析器.2.建議血液透析中心檢查和跟蹤所有HCV血清學標志物檢測結果,以確定患者中新發的HCV感染病例(1B).當發現可能為透析相關HCV感染新病例時,建議采取積極措施改善手部衛生(和正確使用手套)、注射安全,以及進行環境清潔和消毒(1A).3.在血液透析中心內預防HCV傳播的策略,應該首先遵守標準的感染控制措施,而不應主要依賴于治療HCV感染者(未分級).隨著DAA在臨床的應用,大多數慢性HCV感染已經可以治愈,關于HCV感染治愈后血液透析患者的管理,國家衛生健康委員會辦公廳2018年11月13日下發了《關于印發丙型肝炎病毒(HCV RNA)檢測結果轉陰患者血液透析管理方案的通知》.通知中指出,對于急、慢性丙型肝炎患者,在抗病毒治療結束后12周和24周,采用高靈敏度檢測試劑檢測HCV RNA低于下限值(<15 IU/mL),為持續病毒應答率(SVR),即達到治愈標準.自患者HCV RNA檢測結果首次報告轉陰之日起6個月內,患者應繼續在隔離透析區進行治療,但應相對固定機位,并在患者每個透析日將其安排在第1個進行治療.透析前需要嚴格按照透析機說明書要求對透析機進行消毒,對透析單元嚴格按照醫院感染相關要求進行清潔、消毒、更換物品、做好記錄.此期間,應監測患者的HCV RNA,直至達到治愈標準.HCV RNA轉陰6個月以上,可安置在非隔離區進行透析,相對固定透析機位,合理安排機位順序.透析結束后,應嚴格按要求對透析機與床單位進行清潔與消毒.為監測是否再次感染HCV,由隔離區轉入非隔離區的患者應當每6個月檢測1次HCV RNA.二、CKD患者HCV感染的治療CKD患者HCV感染的抗病毒治療選擇主要依據CKD患者eGFR的分期.與一般人群一樣,對于大多數CKD患者,DAA治療的獲益超過潛在的危害.但是一些患者的預計生存期可能不足以獲益于抗病毒治療(例如轉移性癌癥).考慮到預測的不準確性,以及個體化治療決定的需要,KDIGO無法具體規定最低預期壽命作為是否抗病毒治療的依據.由于腎臟清除率降低,導致干擾素暴露時間延長,干擾素治療在CKDG4~G5期患者中往往耐受性差,利巴韋林也與嚴重的不良事件相關,DAA有效率高、耐受性良好,且一些方案在CKD患者不需要減少劑量,因此CKD患者應避免應用干擾素,在終末期CKD患者中盡量減少利巴韋林的使用.(一)CKDG1~G3b期對于CKDG1~G3b期[eGFR≥30mL/(min·1.73m2)]患者,DAA的選擇不受腎功能下降水平的限制.由于調整藥物種類選擇和藥物劑量的建議在不斷更新,臨床醫師應該參考美國肝臟疾病研究協會(AASLD)或歐洲肝病研究協會(EASL)的最新指南.(二)CKDG4~G5期和G5D期由于DAA在終末期CKD(CKDG4~G5D期)患者的腎臟清除率發生變化,這是決定CKD患者選擇何種DAA進行抗病毒治療的關鍵因素.CKDG4~G5期和G5D期(透析)患者,建議根據腎功能和HCV基因型,選擇無利巴韋林,以DAA為基礎的抗病毒治療方案(表2).如前所述,臨床醫師應參照AASLD和EASL最新指南.(三)腎移植受者雖然已發表的關于腎移植受者接受DAA治療的數據較少,但結果與在肝移植受者觀察到的結果一樣令人滿意.藥物相互作用是選擇DAA方案的一個重要因素,臨床醫師應查閱關于此類藥物相互作用的在線資源(http:∥www.hepdruginteractions.org).圖1為根據腎功能水平和HCV基因型,對腎移植受者DAA治療方案選擇的推薦意見.同樣如前所述,臨床醫師應參照AASLD和EASL最新指南.(四)DAA治療后HBV感染的再激活目前已有關于DAA治療后,HBV感染再激活的病例報道.在開始針對HCV感染的抗病毒治療之前,應將檢測HBV 感染的血清學標志物(如HBsAg、HBVDNA等)作為感染HCV的CKD患者常規評估的一部分.如果在HCV治療之前或HCV治療后的隨訪期間,經檢測符合啟動HBV抗病毒治療標準者,推薦應用口服抗病毒藥物開始針對HBV感染的抗病毒治療.如果HBsAg陰性,但存在HBV既往感染的標志物(抗HBc)陽性,有或無抗HBs,則應在DAA治療期間,通過檢測HBVDNA和肝功能,監測HBV再激活情況.KDIGO推薦意見1.所有合并HCV感染的CKD患者,均建議進行抗病毒治療(1A).①推薦使用無干擾素治療方案(1A);②建議根據HCV基因型(和亞型)、病毒載量、既往治療史、藥物相互作用、GFR、肝纖維化分期、是否擬行腎和肝移植,以及并存疾病情況,選擇相應治療方案(1A);③擬行腎移植患者的治療應與移植中心合作,以優化治療時機(未分級).2.CKDG1~G3b期[eGFR≥30mL/(min·1.73m2)]的患者,可選擇任一獲批的基于DAA方案治療(1A).3.CKDG4~G5D期[eGFR<30mL/(min·1.73m2)]的患者,應使用不含利巴韋林的DAA治療方案.見圖1.4.HCV感染的腎移植受者均應進行抗病毒治療(1A).①推薦使用基于DAA的抗病毒治療方案(1A)(表2);②推薦根據HCV基因型(和亞型)、病毒載量、既往治療史、藥物相互作用、eGFR、肝纖維化分期、是否擬行肝移植治療,以及并存疾病情況,選擇相應治療方案(1A);③避免使用干擾素治療(1A);④建議治療前評估基于DAA治療方案的藥物與其他正在使用藥物(包括腎移植免疫抑制藥)的藥物相互作用(1A);⑤DAA治療期間和治療后建議監測鈣調神經磷酸酶抑制劑血藥濃度(1B).見圖2.5.所有患者治療前應進行HBV感染相關檢測(未分級).① HBsAg陽性者應進行是否啟動HBV抗病毒治療評估(未分級);② HBsAg陰性但具有HBV既往感染標志物者(抗HBc陽性伴或不伴有抗HBs陽性),DAA治療期間應行HBVDNA和肝功能檢測,以監測HBV再激活(未分級).在CKDG4~G5期以及腎移植后CKD G4T~G5T期患者主要推薦抗病毒藥物為格卡瑞韋/派侖他韋(基因1~6型)或艾爾巴韋/格拉瑞韋(基因1、4型),但這類藥物中均包含的NS3/4A蛋白酶抑制劑(格卡瑞韋、格拉瑞韋)禁用于失代償肝硬化患者.為解決臨床中同時存在肝功能、腎功能不全患者的抗病毒治療盲區, Borgia等在eGFR <30mL/(min·1.73m2)并進行透析患者中觀察索磷布韋/維帕他韋治療12周的安全性和療效,發現總體SVR率可以達到95%,與一般人群SVR相近,無嚴重的,或者3級或4級與藥物相關不良事件報道.三、腎移植前后HCV感染的管理與一般人群相比,HCV的流行率在CKDG5期患者中仍然較高.腎移植等待者在進展期CKD或需要透析之前,在透析中心治療過程中,在前次接受移植時,或者在對血制品系統篩查HCV之前曾接受輸血等情況下,都有可能已經感染HCV.基于HCV感染對透析和腎移植受者的不利影響,評估疾病的嚴重程度并適時抗病毒治療至關重要.(一)評價與管理在HCV感染的CKD患者中,透析治療的存活率顯著低于腎移植治療.因此,不管HCV感染狀態如何,符合條件的患者應首選腎移植.無論在移植前或移植后進行抗病毒治療,目前的DAA,可以使幾乎所有患者的HCV感染清除.抗HCV陽性的腎移植等待者,應使用無創肝纖維化檢查方法,或必要時進行肝組織活檢,以評估是否存在肝硬化.無門靜脈高壓的代償期肝硬化患者,建議單獨進行腎移植.HCV清除可延緩肝臟疾病的進展,甚至可逆轉肝纖維化.有嚴重肝臟相關并發癥的肝硬化患者,即使獲得SVR,仍應考慮肝腎聯合移植.治療計劃應考慮供體類型(活體/尸體),不同類型供體的等待時間,HCV陽性尸體供腎的使用政策、HCV基因型和肝纖維化嚴重程度.無門靜脈高壓的代償期肝硬化患者,如電腦果預期活體腎移植等待時間不長,HCV抗病毒治療可以推遲至移植后.如果活體腎移植等待時間預計在24周以上(24周的時間依據為:12周DAA治療和12周隨訪以確定獲得SVR),HCV抗病毒治療可以根據具體的HCV基因型和治療方案,在移植前或移植后進行.肝硬化患者應每年進行兩次肝細胞癌的篩查,以及內鏡下靜脈曲張情況的監測.肝硬化患者無論是否進行抗病毒治療,均應定期評估肝硬化并發癥的發生.(二)使用HCV感染捐贈者的腎臟將HCVRNA陽性供體的腎臟用于HCV RNA陽性受體,可以限制這類供體傳播HCV的風險,同時不損失供體庫中的器官.因此,這種HCV RNA陽性供體腎的使用方法是可取的.移植后短期內應用DAA抗病毒治療的有效性增加了這類器官使用的安全性.HCV感染的潛在活體供體應按照一般人群治療方案進行抗病毒治療.首先,應該確定肝纖維化的程度,如果沒有肝硬化的證據,可以根據基因型接受DAA治療.停藥12周時評估SVR,并在抗病毒治療期間和治療后監測腎功能和蛋白尿.在沒有嚴重肝纖維化的情況下,可以進行活體捐獻.關于HCV陰性受者接受HCV陽性供體腎,之后進行DAA治療,已有兩項臨床試驗報道.但是在獲得這種方法長期安全性的更多資料之前,應當慎重考慮.(三)維持免疫抑制劑由于免疫抑制治療可促進病毒復制,HCV感染的腎移植受者在移植后病毒載量增加.關于在腎移植受體中應用糖皮質激素對HCV感染的影響資料有限.新的DAA用于治療腎移植受體HCV感染的一個重要問題,是關于這些藥物與免疫抑制劑的相互作用.由于DAA多數在肝臟中由細胞色素P450代謝,可能與免疫抑制劑發生底物競爭,從而影響藥物代謝.在使用DAA前,建議登錄肝炎藥物相互作用網站(www.hepdruginteractions.org)查詢潛在藥物相互作用的最新指導.(四)HCV相關并發癥的處理電腦無明顯肝纖維化并且移植前已獲得SVR的HCV感染者,接受腎移植治療的預后與無HCV感染腎移植受體相當.盡管腎移植受體出現不明原因肝功能障礙時,應進行HCV和HBV檢測,但獲得SVR后HCV復發的可能性不大.HCVRNA陽性腎移植受體,可能發生肝臟疾病和肝外并發癥.因此,HCVRNA持續陽性的腎移植受體應重新評估肝臟疾病并進行合理的DAA治療.HCV感染是腎移植受體發生蛋白尿的危險因素.HCVRNA陽性患者接受腎移植后,臨床醫師應篩查蛋白尿和微量血尿.對于HCV相關的腎小球疾病的DAA治療,在下一節中討論.KDIGO推薦意見1.腎移植等待者HCV感染的評估、管理:(1)CKDG5期患者無論是否存在HCV感染,均建議腎移植作為最佳治療方法(1A).(2)建議所有HCV感染的腎移植等待者在腎移植前評估肝臟疾病的嚴重程度和是否存在門靜脈高壓癥(2D).①代償期肝硬化(無門靜脈高壓)的HCV感染者建議進行單純腎移植(1B);②失代償期肝硬化的HCV感染者建議進行肝腎聯合移植(1B),且針對HCV的抗病毒治療推遲至移植后進行(1D).(3)開始HCV抗病毒治療時間(腎移植前,還是移植后)應基于供體類型(活體/尸體),不同類型供體的等待時間,HCV感染尸體供體腎臟的使用政策、HCV基因型和肝纖維化嚴重程度決定(未分級).①建議所有HCV感染的腎移植等待者,腎移植前或腎移植后進行DAA抗病毒治療(1A);②HCV感染的腎移植等待者擬接受活體腎移植,建議根據HCV基因型和預期等待移植時間,在移植前或后進行DAA治療(2B);③如果為增加腎移植的機會而接受來自HCV陽性供體的腎臟,檢測HCV 電腦 RNA陽性患者可以接受HCVRNA陽性腎臟移植,并建議在移植后進行抗病毒治療(2B).2.HCV感染供體腎的使用:①建議所有供體腎均進行抗HCV和HCVRNA(如果有條件)檢測,以篩查HCV感染(1A);②建議HCVRNA陽性的供體腎用于HCVRNA陽性受體(1A);③無肝纖維化的HCVRNA陽性活體供體,在捐獻前應進行抗病毒治療;獲得SVR者可以作為供體(未分級).3.維持性免疫抑制劑的使用:HCV感染腎移植受體可以按常規使用現有的誘導和維持免疫抑制劑(2C).4.腎移植受體HCV相關并發癥處理:①移植前HCV感染并經治療獲得SVR的丙型肝炎患者,建議移植后3個月或出現肝功能障礙時,進行HCVRNA檢測(1D);②未經治療的HCVRNA陽性腎移植受體應接受與HCVRNA陽性非移植肝病患者相同的隨訪,如AASLD指南所概述(未分級);③HCV感染的腎移植受者應至少每6個月檢測1次尿蛋白(未分級).新發蛋白尿患者(尿蛋白/尿肌酐>1g/g或24h尿蛋白>1g出現2次或以上)建議行移植腎活檢,包括免疫熒光和電子顯微鏡檢查(2D);④移植后HCV相關性腎小球腎炎患者,建議進行DAA方案抗病毒治療(1D).四、HCV感染相關腎臟疾病的診斷與管理除了慢性肝病,HCV還可導致肝外疾病,包括腎臟疾病和混合性冷球蛋白血癥等.腎小球疾病是常見的HCV相關腎臟疾病.存在腎小球疾病臨床表現的HCV陽性患者應進行腎活檢.腎功能穩定和(或)非腎病性蛋白尿的輕度或中度HCV相關腎小球腎炎患者,應首先應用DAA方案進行抗病毒治療.對于由HCV引起的嚴重冷球蛋白血癥或嚴重腎小球疾病(即:腎病性蛋白尿或快速進展性腎衰竭)患者,除DAA外,還需應用免疫抑制劑(利妥昔單克隆抗體通常作為一線藥物)治療,同時可聯合或不聯合血漿置換.經抗病毒治療無改善,或不能耐受抗病毒治療,組織學證實存在活動性HCV相關腎小球疾病的患者,也應使用免疫抑制劑治療.所有患者DAA治療后SVR的獲得、腎功能的變化、蛋白尿的改善,以及抗病毒治療的不良反應等,均需密切監測.HCV相關腎小球疾病患者應給予針對蛋白尿的藥物治療,如血管緊張素轉換酶抑制劑電腦和(或)血管緊張素受體阻滯劑.必要時應給予利尿劑和降壓藥物,以達到CKD患者的推薦目標血壓.KDIGO推薦意見1.伴有腎小球疾病臨床癥狀的HCV感染患者建議進行腎活檢(未分級).2.HCV相關腎小球疾病患者建議進行HCV抗病毒治療(1A):①腎功能穩定和(或)非腎病性蛋白尿的HCV相關腎小球疾病患者,建議首先應用DAA方案進行抗病毒治療(1C);②冷球蛋白血癥、腎病綜合征或快速進展性腎衰竭患者,除DAA治療外,還需應用免疫抑制劑治療,可聯合或不聯合血漿置換(1C);③經抗病毒治療無應答的,組織學證實的活動性HCV相關腎小球疾病,特別是冷球蛋白血癥患者,建議免疫抑制劑治療(1B).推薦利妥昔單克隆抗體作為一線免疫抑制劑(1C).總結CKD中HCV的評估和治療管理已經取得了重大進展,然而,目前接受DAA治療者仍然有限,全球確診丙型肝炎患者中僅7.4% 接受治療;截止2016年,全球約75%的HCV感染者在低收入和中等收入國家(LMIC).在某些LMIC,盡管價格降低達99%,但患者治療依然存在經濟困難.許多其他因素(例如仿制藥的可獲得性、公司降價、保險償付)與不同LMIC、中上收入和高收入國家DAA使用情況的巨大差異有關.由于DAA的可獲得情況在各國之間差異很大,并且可能很快發生變化(例如市場競爭加劇、政府保障計劃等),KDIGO的原則是,在不考慮直接治療成本的情況下,根據現有最佳科學證據提供建議.同時,考慮到不同地區DAA治療成本和可獲得性的差異,KDIGO工作組力求提供替代治療方案(表2).希望這一更新的指南代表著向實現WHO“到2030年消除病毒性肝炎這一公共衛生問題”的目標又邁進了一步.DOI:10.3760/cma.j.issn.中華傳染病雜志.2019.01.009電腦